Le scénario se déroule deux ans après la victoire de Cloud et le groupe AVALANCHE sur Sephiroth.
Entre-temps, Cloud s’est isolé et se trouve hanté par les démons de son passé.
Depuis sa quasi-destruction par un météore, Midgar n’est plus que l’ombre de ce qu’elle était : une mégapole économique et industrielle, que ses habitants commencent petit à petit à reconstruire. La météore avait été invoquée par Sephiroth grâce à l’unique materia noire ; la materia de destruction. Aeris avait alors sacrifié sa propre vie pour invoquer et utiliser la materia blanche, celle qui était assez puissante pour contrer la materia noire. En vain malheureusement, c’est alors que la Rivière de la Vie elle-même mit fin au carnage.
Cependant, une mystérieuse maladie, le syndrome de la cicatrice étoilée (les geostigmates), les tourmente ; c’est la preuve que Jenova se bat contre la rivière de la vie même après la mort. Cette dernière apporte la mort et encore plus de désespoir dans un monde en proie à la misère, surtout après l’abandon de l’utilisation du Mako.
